至正十二年，八岁的沐英流浪到濠州城，被当时的农民起义军将领朱元璋发现并收留，朱元璋夫妇当时膝下无子，就认小沐英为义子，沐英改姓朱，在朱元璋夫妇身边生活。朱元璋夫妇待他就像自己的孩子一样，不仅教他识字读书，还教他如何带兵打仗。
沐英倒也没让朱元璋失望，自小随军出征，侍奉朱元璋，不辞辛劳。
至正二十二年，沐英开始担当军事要任。先是被朱元璋封为帐前都尉，参与镇守镇江；后提拔为指挥使，守江西重镇广信（今上饶），第二年朱元璋派水军和陆军取福建，沐英领兵自西进攻，攻破江西福建交界处的分水关，占领崇安，又攻破闵溪十八寨，俘虏陈友定部将冯谷保。又奉命移师镇守建宁，节制邵武、延平、汀州（皆属福建）。声名开始显赫，渐渐被朱元璋重视。
但朱元璋用人，看重才能是一方面，另一方面则看重的是忠心，他的侄儿朱文正是一等一的军师将才，却心怀二心，洪都一战后，被朱元璋终生囚禁，云南有宋一带便是大理国，若不派个忠心的人去镇守，心头总也放心不下，为此朱元璋一直有些犹豫。
这一日，朱元璋问朱英（当时沐英跟朱氏姓）说：“朱英呀朱英，你到底是谁的孩子呢？“朱英只是一个劲地回答：“我就是陛下的孩子，深沐陛下和皇后的养育之恩。”朱元璋似乎不肯罢休，还是一个劲地问朱英，朱英却始终磕着头对朱元璋重复刚刚说过的话。就这样来去了几个回合之后，朱元璋一下子笑出了声音来。
最后，朱元璋对朱英说：“你是朕的养子，现在就是不让你恢复原来的姓氏，也不能让你再随我姓朱了。
既然你一直口念深沐养育之恩，就赐你姓沐吧，让你可以永沐皇恩。”自此定下了沐英镇守云南。
不得不说，朱元璋用沐英用的极好，从洪武十四年至洪武二十五年间，沐英一直致力于云南的平定与治理。其间主要的平乱活动有安抚威服曲靖、广南两府之乱，平定浪穹等地变乱，平定土着首领思伦发的叛乱，讨伐平定东川土酋之乱，平定贵州普安、云南临安之变，出兵征讨建昌等地叛乱等，其中以平定土着首领思伦发叛乱之役尤为激烈。朱元璋得知土着首领思伦发蓄意内侵的消息后，命令沐英加强防备，不与敌人轻易作战。后因思伦发频频出兵内侵，危害云南地方，沐英所部官兵遂奉命出兵征讨，期间规模较大的战役主要有摩勒寨之役和定边大战。这些平乱活动奠定了云南边疆统一、稳定的大局。此后沐家时代镇守云南，莫不是遵行沐家祖训，大力发展屯田，解决粮食问题。他把屯田增减情况作为考察官吏政绩的主要依据，使屯田总数超过一百万亩。修水利，杜绝水患；注重商业发展，召集商人进入云南；开发盐井，增加财源，修理道路，保护粮运，使人民安居乐业。
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